Меню

Барицитиниб инструкция при ковид



BARICITINIB (БАРИЦИТИНИБ)

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

После приема внутрь барицитиниб быстро всасывается, время достижения C max составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0.5-3 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79% (CV = 3.94%). Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Средний V d после в/в введения составляет 76 л, что свидетельствует о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.

Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживаются. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов 3 (ОАТ3), Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-К (МАТЕ 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (ОСТ) 1.

Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через ОАТ3, Pgp, BCRP и МАТЕ2-К является основным механизмом клиренса барицитиниба. Приблизительно 75% вводимой дозы выводится почками, около 20% — через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и Т 1/2 составляли 9.42 л/ч (CV= 34.3%) и 12.5 ч (CV= 27.4%) соответственно. С mах и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были соответственно в 1.4 и 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.41 (90% ДИ: 1.15-1.74) и 2.22 (90% ДИ: 1.81-2.73) соответственно. Среднее соотношение С mах у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.16 (90% ДИ: 0.92-1.45) и 1.46 (90% ДИ: 1.17-1.83) соответственно.

Показания активного вещества БАРИЦИТИНИБ

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Источник

ВОЗМОЖНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА БАРИЦИТИНИБ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19, В ТОМ ЧИСЛЕ ДЛЯ ТЕРАПИИ «ЦИТОКИНОВОГО ШТОРМА» Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

CC BY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Отделенов Виталий Александрович, Цветов Виталий Михайлович, Сычёв Дмитрий Алексеевич

До получения клинических исследований эффективности и безопасности рутинное применение барицитиниба у пациентов с COVID-19 не может быть рекомендовано.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Отделенов Виталий Александрович, Цветов Виталий Михайлович, Сычёв Дмитрий Алексеевич

POSSIBILITY TO USE BARYCYTINIB IN PATIENTS WITH COVID-19, INCLUDING FOR TREATMENT OF «CYTOKINE STORM»

Until clinical trials of efficacy and safety are obtained, routine use of barycytinib in patients with COVID-19 cannot be recommended.

Текст научной работы на тему «ВОЗМОЖНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА БАРИЦИТИНИБ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19, В ТОМ ЧИСЛЕ ДЛЯ ТЕРАПИИ «ЦИТОКИНОВОГО ШТОРМА»»

Возможность применения препарата барицитиниб

у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма»

Отделенов В. А.1, Цветов В. М.2, Сычёв Д. А.1

1 — ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России,

2 — ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Россия, Челябинск

Аннотация. До получения клинических исследований эффективности и безопасности рутинное применение бари-цитиниба у пациентов с COVID-19 не может быть рекомендовано.

Ключевые слова: коронавирус; барицитиниб; COVID-19; цитокиновый шторм Для цитирования:

Отделенов В.А., Цветов В.М., Сычёв Д.А. Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма» // Качественная клиническая практика. — 2020. — №S4. — С.11-14. DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14

Possibility to use barycytinib in patients with COVID-19, including for treatment of «cytokine storm»

Otdelenov VA1, Tsvetov VM2, Sychev DA1 1 — Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Health of Russia, Russia, Moscow

2 — Federal Center for Cardiovascular Surgery of the Ministry of Health of Russia, Russia, Chelyabinsk Abstract. Until clinical trials of efficacy and safety are obtained, routine use of barycytinib in patients with COVID-19 cannot be recommended.

Keywords: coronavirus, barycytinib; COVID-19; cytokine storm For citations:

Otdelenov VA, Tsvetov VM, Sychev DA. Possibility to use barycytinib in patients with COVID-19, including for treatment of «cytokine storm». Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;S4:11-14. (In Russ). DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14

Барицитиниб (торговое наименование Олумиант) — селективный иммунодепрессант, обратимый ингибитор Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2) [1]. Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуциру-ют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-кина-зы фосфорилируют и активируют STAT (транспортёры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Бари-цитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.

Показание к медицинскому применению барици-тиниба, согласно инструкции по медицинскому применению: лечение активного ревматоидного артрита

умеренной или тяжёлой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

С учётом влияния барицитиниб а на иммунный ответ путём нарушения трансдукции внутриклеточных сигналов от клеточных рецепторов ряда цито-кинов (ИЛ-6) и факторов роста обсуждается предположительная эффективность барицитиниба при «цитокиновом шторме», наблюдающемся при тяжёлом течении СОУГО-19.

Цитокиновый шторм — каскадное неконтролируемое увеличение уровня цитокинов в крови, которое может привести к избыточному иммунному ответу, повреждению органов и тканей [2]. Установлено, что при СОУГО-19 также происходит лимфогистиоцито-лиз, что ведёт к цитокиному шторму, впоследствии — к полиорганной недостаточности [3]. В 50 % случаев при этом развивается острый респираторный дистресс-синдром [3].

Анализ клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

Согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6 (08.04.2020 г.), в качестве патогенетического лечения при среднетяжёлых формах пневмоний с целью подавления гипервоспаления и развития серьёзных поражений лёгких и других органов, обусловленных COVID-19, можно рассматривать назначение таблетированного препарата барици-тиниб (относится к группе ингибиторов янус-киназ) в качестве дополнительной терапии (рекомендуемая доза: 4 мг один раз в сутки в течение 7—14 дней). Ба-рицитиниб включён в схемы лечения среднетяжёлых форм COVID-19 (пневмония без дыхательной недостаточности) у пациентов старше 60 лет или пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями:

Читайте также:  Часы smart sport watch инструкция

• Схема 1: Гидроксихлорохин + азитромицин +/-барицитиниб;

• Схема 2: Мефлохин + азитромицин +/- барицити-ниб;

• Схема 3: Лопинавир/ритонавир + рекомбинант-ный интерферон бета-1Ь +/- барицитиниб.

Барицитиниб не упоминается в протоколе лечения пациентов с COVID-19, представленном Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтонского университета [16].

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19 Yale New Haven Health System [17] барицитиниб включён в список лекарственных препаратов, не рекомендованных в качестве терапии первой линии для лечения COVID-19 (но может быть рассмотрен в некоторых клинических случаях после обсуждения с клиническими фармакологами и специалистами по лечению инфекционных заболеваний). Кроме того, отмечается риск развития тяжёлых инфекций на фоне применения барицитиниба.

Анализ завершённых и запланированных клинических исследований

В настоящий момент на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано 5 клинических исследований ба-рицитиниба при лечении COVID-19 [4]: 1 завершено (NCT04358614), 4 запланировано (NCT04340232, NCT04320277, NCT04346147, NCT04362943).

В завершённом исследовании NCT04358614 [5] изучалось применение барицитиниба совместно со стандартной терапией. Исследование не рандомизированное, последовательное. Исследователи оценивали безопасность терапии барицитинибом в сочетании с лопинавиром—ритонавиром при вирусной пневмонии среднетяжёлого течения у пациентов с COVID-19. В исследование включено 12 человек,

которым назначался барицитиниб. В контрольную группу включены 12 пациентов с COVID-19, пневмонией среднетяжёлого течения, получавшие стандартную терапию (лопинавир+ритонавир 250 мг 2 раза в день в сочетании с гидроксихлорохином 400 мг/день перорально в течение 2 нед.) и госпитализированные в период непосредственно до первого пациента, которому назначался барицитиниб. Бари-цитиниб применялся в дозе 4 мг/день. Лечение ба-рицитинибом хорошо переносилось, без серьёзных побочных эффектов. Лихорадка, показатели SpO2, PaO2 / FiO2, СРБ и результаты шкалы MEWS значительно улучшились в группе, получавшей барици-тиниб, по сравнению с контрольной группой (p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В запланированном исследовании NCT04340232 планируется оценить эффективность и безопасность применения барицитиниба в дозе 2 мг 1 раз в день в течение 14 дней у 80 пациентов с COVID-19 [6].

Исследование Covid-19HUF (NCT04346147) запланировано с целью оценки эффективности 3 схем лечения пневмонии при COVID-19:

1) гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день перораль-но + лопинавир/ритонавир (200/50 мг 2 раза в день перорально);

2) гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день перораль-но + иматиниб 400 мг ежедневно перорально;

3) гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день перораль-но + барицитиниб 4 мг ежедневно перорально [7]. В исследовании BARI-COVID (NCT04320277) [8]

планируется оценить эффективность применения барицитиниба 4 мг в день перорально в сочетании с противовирусной терапией лопинавиром/ритонави-ром у пациентов с лёгким и среднетяжёлым течением COVID-19. Эффективность планируется оценить по доле пациентов, которые потребуют перевода в ОРИТ в процессе лечения.

В ходе ретроспективного клинико-эпидемиологи-ческого исследования CO VID-AGE (NCT04362943), проводимого на пожилых пациентах старше 70 лет, госпитализированных в больницу Perpetuo Socorro (Альбасете, Испания) с 09.03.2020 по 20.04.2020 планируется провести анализ клинико-эпидемиологи-ческих характеристик пациентов с COVID-19, получавших лечение барицитинибом или анакинрой с оценкой их эффективности [9].

По данным сайта регистрации клинических исследований в Европейском Союзе (Ьйрз://»№. clinicaltrialsregister.eu), запланировано 3 исследования барицитиниба у пациентов с СОУГО-19.

В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования 2020001367-88 [10] планируется оценить эффективность и безопасность применения плазмы реконвалесцен-тов (анти-8ЛК8-СоУ-2), гидроксихлорохина, сари-лумаба и барицитиниба по сравнению с плацебо в сочетании со стандартом медицинской помощи для лечения пациентов с СОУГО-19 с пневмонией средней и тяжёлой степени тяжести. Комбинированная конечная точка данного исследования: смертность от всех причин или необходимость инвазивной искусственной вентиляции лёгких, зарегистрированные в течение 28 дней. Исследуемые дозы барицити-ниба: 4 и 2 мг в день перорально.

Исследование 2020-001321-31 соответствует ранее вышеописанному ЫСТ04346147.

Когортное рандомизированное контролируемое исследование 2020-001246-18 запланировано с целью выявления иммуномодулирующих препаратов, обладающих наилучшим соотношением польза/риск у пациентов с СОУГО-19 [11]. В исследование включены следующие лекарственные препараты: сари-лумаб (200 мг подкожно), тоцилизумаб (400 мг в/в), анакинра (100 мг / 0,67 мл в/в), гидроксихлорохин (200 мг перорально), азитромицин (250 мг перорально), экулизумаб (300 мг в/в), барицитиниб (2 мг перорально), секукинумаб (150 мг), бевацизумаб (дозировка 25 мг/мл, применяемая доза не сообщается).

Анализ других публикаций

Stebbing J и соавт. [13] рассмотрели зарегистрированные лекарственные препараты с позиций потенциального применения при СОУГО-19 и ингибиро-вания клатрин-зависимого эндоцитоза и тем самым ингибирования вирусного инфицирования клеток, прогнозируемого искусственным интеллектом т sШco. Мишенями для препаратов являются члены семейства нечувствительных киназ (ЫЛК), включая ЛЛК1 и GAK, ингибирование которых, как было

показано, снижает вирусную инфекцию in vitro [14, 15]. Барицитиниб был идентифицирован как ингибитор NAK с особенно высоким сродством к AAK1, основному регулятору клатрин-зависимого эндоци-тоза. Авторы предположили, что этот препарат может быть полезен для противодействия инфекциям SARS-CoV-2, при условии проведения соответствующих клинических испытаний. Далее авторы выделили и сравнили 3 препарата: барицитиниб, рук-солитиниб и федратиниб. После сравнения, авторы заключают, что, хотя три кандидата имеют сходные потенции ингибитора JAK (Янус-киназы), высокое сродство к AAK1 позволяет предположить, что ба-рицитиниб является лучшим в группе, особенно с учётом его перорального приёма один раз в день и приемлемого профиля безопасности.

1. До получения клинических исследований эффективности и безопасности рутинное применение барицитиниба у пациентов с COVID-19 не может быть рекомендовано.

2. Применение барицитиниба может рассматриваться в качестве дополнительной терапии при средне-тяжёлых формах пневмоний у пациентов старше 60 лет или пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями с целью подавления гипервоспаления и развития серьёзных поражений лёгких и других органов, обусловленных COVID-19. Режим дозирования барицитиниба: 4 мг один раз в сутки внутрь в течение 7—14 дней (согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19, версия 6 от 08.04.2020).

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов: Отдельнов В.А. — написание текста; Цветов В.М., Сычёв Д.А. — редактирование, финальное утверждение рукописи.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Отделенов Виталий Александрович

ОЯСШ ГО: 0000-0003-0623-7263 БРШ-код: 8357-5770

доцент кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Россия, Москва

Читайте также:  Нурофен инструкция таблетки взрослым для лечения

Otdelenov Vitaly A.

ORCID ID: 0000-0003-0623-7263 SPIN code: 8357-5770

Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Russia, Moscow

Цветов Виталий Михайлович

ORCID ID: 0000-0003-4810-2295 SPIN-код: 3202-7659

к. м. н., врач — клинический фармаколог ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России, Россия, Челябинск

Сычёв Дмитрий Алексеевич Автор, ответственный за переписку

e-mail: dmitriy.alex.sychev@gmail.com ORCID ID: 0000-0002-4496-3680 SPIN-код: 4525-7556

д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Россия, Москва

Tsvetov Vitaly M.

ORCID ID: 0000-0003-4810-2295 SPIN code: 3202-7659

Candidate of Medical Sciences, Doctor — Clinical Pharmacologist of the Federal Center for Cardiovascular Surgery of the Ministry of Health of Russia, Russia, Chelyabinsk

Sychev Dmitry A. Corresponding author

e-mail: dmitriy.alex.sychev@gmail.com ORCID ID: 0000-0002-4496-3680 SPIN code: 4525-7556

Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member RAS, Rector, Head. Department of Clinical Pharmacology and Therapy, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Russia, Moscow

1. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому

2. применению Олумианта. [Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv. Instrukciya po medicinskomu primeneniyu Olumianta (In Russ).] URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6e78e3ed-51b3-415a-a79c- 3b06b503555f&t= (дата обращения: 01.05.2020)

3. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):517-528. doi:10.1007/s00281-017-0639-8

4. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1033-1034. DOI: 10.1016/S0140- 6736(20)30628-0

5. URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Baricitinib+COVID-19&term=&cntry=&state=&city=&dist= (дата обращения: 01.05.2020)

6. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect. 2020 Apr 22. pii: S0163- 4453(20)30228-0. DOI: 10.1016/j. jinf.2020.04.017

7. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04340232 (дата обращения: 01.05.2020)

8. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346147 (дата обращения: 01.05.2020)

9. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320277 (дата обращения: 01.05.2020)

10. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362943 (дата обращения: 01.05.2020)

11. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001367- 88/DK (дата обращения: 01.05.2020)

12. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001246-18/FR (дата обращения: 01.05.2020)

13. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коро-навирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (08.04.2020). [Vremennye metodicheskie rekomendacii Ministerstva zdravoohraneniya RF po profilaktike, diagnostike i lecheniyu novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19). Versiya 6 (08.04.2020). (In Russ).] URL: https://static-1.rosminzdrav.ru/ system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_ COVID-19_v6.pdf (дата обращения: 01.05.2020)

14. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D, Richardson P. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet InfectDis. 2020 Apr;20(4):400-402. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30132-8

15. Pu SY, Xiao F, Schor S, et al. Feasibility and biological rationale of repurposing sunitinib and erlotinib for dengue treatment. Antiviral Res. 2018 Jul;155:67-75. DOI: 10.1016/j.antiviral.2018.05.001

16. Bekerman E, Neveu G, Shulla A et al. Anticancer kinase inhibitors impair intracellular viral trafficking and exert broad-spectrum antiviral effects. J Clin Invest. 2017 Apr 3;127(4):1338-1352. DOI: 10.1172/JCI89857

Источник

Комбинация барицитиниба и ремдесивира превзошла монотерапию при COVID-19

Предварительные данные клинического исследования барицитиниба и ремдесивира при коронавирусной инфекции показали, что их комбинация превосходит монотерапию ремдесивиром по срокам выздоровления. По результатам испытания не исключена выдача разрешения на экстренное применение препаратов у госпитализированных с COVID-19.

Барицитиниб и ремдесивир сокращали период до выздоровления госпитализированных с коронавирусной инфекцией, сообщает «Фармацевтический вестник» со ссылкой на разработчиков барицитиниба. Таковы предварительные результаты клинического исследования ACTT-2, проходившего при участии Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID).

Исследование стартовало в мае и включало более 1000 госпитализированных с COVID-19 пациентов. Участники получали барицитиниб и ремдесивир либо только ремдесивир. Испытание достигло первичной конечной точки — комбинация препаратов в среднем на сутки снижала время до выздоровления по сравнению с лечением только ремдесивиром. Также была достигнута основная вторичная конечная точка, для которой сравнивали состояние пациентов на 15-й день исследования. Анализ результатов ACTT-2 еще продолжается.

Разработчики барицитиниба планируют обсудить выдачу разрешения на экстренное применение данной комбинации с регуляторами разных стран, а именно у госпитализированных пациентов с COVID-19, отмечается в сообщении.

Барицитиниб – средство из группы ингибиторов JAK1/JAK2-киназ, которое применяется для лечения ревматоидного артрита. Препарат входит в схемы лечения среднетяжелых форм коронавирусной инфекции, рекомендованные Минздравом России. В руководстве упоминается и ремдесивир, однако в России он не зарегистрирован.

Источник

Мишени и препараты для терапии новой коронавирусной инфекции

Чем вообще лечат коронавирус? — такой вопрос часто слышат сотрудники аптек от встревоженных покупателей. Рассказываем о текущем положении.

Новости о лекарственных препаратах, которые могут потенциально бороться с новой коронавирусной инфекцией, появляются постоянно. Каждый из разрабатываемых препаратов действует на какой-то определенный этап жизненного цикла вируса, либо на какое-то звено (или звенья) противовирусного иммунного ответа. В этой статье мы рассмотрим препараты, нацеленные на разные этапы развития вируса внутри и вне клетки. Давайте сначала разберем, как происходит развитие инфекции на клеточном уровне.

Напомним, что вирус — внеклеточная форма жизни, как это формулируют одни ученые, либо же — промежуточная форма между живым и неживым, как говорят другие. Представляя собой нуклеиновую кислоту (в случае SARS-2 — это РНК), связанную с белками, и окруженную липидной мембраной, вирус может размножаться только внутри живой клетки .

Первая стадия жизненного цикла вируса — это прикрепление к клетке. На поверхности коронавируса есть белки S (spike, шип), которые способны распознавать и связываться с определенными белками на поверхности эпителиальных клеток — АПФ-2 (ангиотензин-преобразующий фермент-2) (Рис. 1, а). Часто используемое сравнение — ключ и замок — как нельзя лучше отражает суть связывания вирусного белка S c АПФ-2. Кроме белка АПФ-2 в процессе прикрепления вируса к клетке участвует еще белок TMPRSS2. После прикрепления вирус попадает в клетку.

Собственно, проникновение вируса может осуществляться двумя путями. В первом случае сливается вирусная и клеточная мембраны (Рис. 1, б), после чего генетический материал вируса оказывается внутри клетки [1]. Во втором случае — вирусная частица целиком окружается мембраной клетки (Рис. 1, в) в результате вирус оказывается заключенным в пузырек — эндосому (сам процесс называется — эндоцитоз) (Рис. 1, г) [2]. Содержимое эндосомы закисляется, мембрана вируса сливается с мембраной пузырька, и в результате вражеская РНК все-таки оказывается в цитоплазме (Рис. 1, д). После этого по матрице вирусной РНК начинается синтез длинного единого вирусного полипептида. Затем вирусный фермент протеиназа «нарезает» его на несколько частей (Рис. 1, ж). В результате такой «нарезки» образуются необходимые для размножения части вируса, в том числе вирусные полимеразы, которые синтезируют новые РНК (рис. 1, з). Эти полимеразы отличаются от клеточных, поскольку умеют осуществлять процесс, который в норме в клетках отсутствует — это синтез РНК по матрице РНК. Параллельно в цитоплазме на наших родных рибосомах идёт синтез структурных вирусных белков. После этого происходит сборка новеньких вирусных частиц: РНК соединяется с белками и окружается липидной мембраной, затем новые вирионы выходят из клетки путём экзоцитоза и заражают соседние клетки.

Читайте также:  Мультибук детский обучающий компьютер инструкция

Теперь давайте рассмотрим, на какие этапы жизненного цикла вируса направлены лекарственные препараты, находящиеся на различных этапах клинических исследований для лечения COVID-19.

Препараты для лечения новой коронавирусной инфекции

Блокировка прикрепления вируса

Для блокирования самого первого этапа (прикрепления вируса к клетке) можно использовать несколько подходов. Первый — плазма крови переболевших «ковидом» людей, содержащая нейтрализующие антитела [3]. Этот подход, называемый пассивной иммунизацией, зарекомендовал себя в борьбе с лихорадкой Эбола в Демократической Республике Конго, снизив смертность на 30 %, а также в терапии ближневосточного вируса MERS. В РФ уже берут плазму крови у людей, поправившихся от коронавирусной инфекции. Плазму переливают тяжелым пациентам c COVID-19 с большой осторожностью, поскольку официальные протоколы только разрабатываются. О трех положительных результатах терапии сообщила заместитель мэра столицы — Анастасия Ракова.

FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) опубликовало официальные документы, регламентирующие проведение данной процедуры [4] . В сотрудничестве с FDA Красный крест объявил о сборе крови переболевших для пассивной иммунизации [5]. Помимо донорской крови антитела можно нарабатывать в виде лекарственного препарата, чем активно занимаются сейчас несколько крупных компаний по всему миру [6].

Помимо использования антител существует и другой подход: наработать рекомбинантный АПФ-2 (rhACE2), который заблокирует шипы на поверхности вируса и не даст ему связаться с клеточным АПФ-2. О начале клинических исследований такого препарата заявляли в Китае в феврале, однако результаты пока так и не опубликованы [7].

И, наконец, заблокировать проникновение вируса можно ингибиторами второго белка, который помимо АПФ-2 участвует в прикреплении SARS-CoV-2 к клеткам — TMPRSS2. Для испытания его ингибитора, мезилата камостата, сейчас набирают 180 пациентов в Орхусском университете в Дании [8].

Блокирование эндоцитоза

Среди препаратов, которые способны заблокировать процесс эндоцитоза, есть ингибитор янус-киназы, барицитиниб (ОЛУМИАНТ™), использующийся для лечения ревматоидного артрита, клиническое исследование которого проходят в Италии [9]. Однако применение барицитиниба для лечения COVID-19 вызывает споры, поскольку блокирование янус-киназы может ослаблять интерферон-опосредованный иммунный ответ и, соответственно, приводить к обратному эффекту [10].

Следующий класс препаратов, направленный, по-видимому, на блокирование эндоцитоза, вызвал уже немало споров в научном сообществе. Это антималярийные препараты (хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин). Китайские ученые опубликовали результаты клинических исследований, показывающие эффективность и безопасность хлорохин фосфата [11]. Однако некоторые специалисты настроены весьма скептически к данным препаратам. Так, например, в публикации итальянских авторов указывается, что хорошая эффективность хлорохина против SARS-CoV-2 была показана только in vitro, а вот при его испытаниях на людях против вируса Чикунгунья никакого эффекта на острой стадии заболевания препарат не давал, а хронические осложнения были от него только тяжелее по сравнению с контрольной группой [12]. В Бразилии прервали испытания хлорохина в лечении тяжелых пациентов с новой коронавирусной инфекцией, поскольку выявлено значительное аритмогенное действие препарата при длительном приеме. Как и в случае с барицитинибом есть опасения, что антималярийные препараты будут тормозить развитие противовирусного иммунного ответа. В любом случае, на настоящий момент запущено 23 клинических испытания этих препаратов по всему миру [13], и время покажет, оправдаются ли возлагаемые на них надежды.

Блокирование вирусной протеиназы

Препараты, способные повлиять на вирусную протеиназу, также у всех на слуху, это лопинавир/ритонавир (Калетра™). Проведенные в Китае клинические Калетры со 199 пациентами не показали его эффективности [14]. Однако при применении Калетры с рибавирином, наблюдался достоверный положительный эффект [15]. В Корее сейчас проводят испытания и сравнивают действие лопинавира/ритонавира с гидроксихлорохином [16]. Таким образом, рано говорить о том, есть ли будущее у Калетры для борьбы с новым коронавирусом, но неудавшиеся клинические исследования, конечно, не добавляют оптимизма.

Блокирование вирусной полимеразы

Для ингибирования вирусной полимеразы используются аналоги нуклеотидов — препараты, имитирующие «строительные блоки» нуклеиновых кислот, которые связываясь с полимеразой, приводят к обрыву строящейся цепи РНК. Первый из таких препаратов — рибавирин. О нем, к сожалению, нет пока достоверной информации кроме его доказанной эффективности in vitro [17]. Но надо сказать, что среди нуклеотидных аналогов ставку многие делают не на рибавирин, а на другие агенты — ремдесивир и фавипиравир. Ремдесивир показал свою эффективность против SARS-1 и MERS, есть случаи, когда он помогал и с новым SARS-2, но пока о результатах говорить опять же преждевременно. Сейчас он «участвует» в 11 разных клинических исследованиях [18]. Фавипиравир — это японский препарат от гриппа, информации о нем также немного, только рассуждения о его механизмах действия, поэтому опять же необходимо дожидаться результатов исследований [19].

В заключении стоит отметить, что ВОЗ запустила международный проект «Solidarity». Он подразумевает проведение скоординированных клинических исследований препаратов по всему миру [20].

Вот перечень препаратов, которые участвуют в этих испытаниях: ремдесивир, лопинавир/ритонавир с и без интерферона бета-1а, хлорохин/гидроксихлорохин. Исходя из этого списка становится понятно, какие препараты ВОЗ считает самыми перспективными для лечения новой коронавирусной инфекции.

Все материалы о COVID-19, полезные фармацевтическим работникам, мы собираем в специальном разделе сайта.

Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:

Заинтересовала статья? Узнать еще больше Вы можете в разделе Коронавирус

Источник